軟下疳不經治療的自然病程可持續數月，小的病損可在2-4周內癒合。由於出現了對磺胺和四環素，氯黴毒等耐藥菌株，使軟下疳的治療有些困難。
一、全身治療
(1)紅黴素，利君沙，羅紅黴素，阿齊黴素；
(2)頭孢曲松鈉，治菌必妥，樂施福定，特滅菌；
二、局部治療
(1)未破潰的丘疹或結節，外用魚石脂，紅黴素軟膏。
(2)潰瘍，用1/5000高錳酸鉀或雙氧水沖洗，然後，外用紅黴素軟膏，因軟下疳易於自身接種，應做好局部清潔消毒。
(3)膿腫；穿刺應在遠處正常皮膚刺入膿腔，抽吸膿液。
三、合併HIV感染的處理
這類患者有潰瘍癒合更慢，療程要更長，短程治療往往失敗，應用兩種以上抗生素聯合用藥。有條件時應從病竈中分離杜克雷嗜血桿菌作抗生素敏感試驗。
治療3-7天后，應對患者進行再次檢查，若治療有效，3日內潰瘍症狀即有改善，7日內潰瘍即可見明顯癒合。否則，應考慮：診斷是否正確，是否同時合併另一種STDs病原體感染;是否同時有HIV感染;或杜克雷嗜血桿菌是否對抗生素耐藥。通常，潰瘍癒合的時間和潰瘍大小有關，較大的潰瘍可能需要兩週才能癒合。
